Dr. Lakos Andr√°s
A Lyme betegség szerodiagnosztikája


A Medicus Anonymusban 2002. tavaszán megjelent cikk kézirata.


√Ėsszefoglal√°s

A Lyme betegs√©g (Lb) k√≥rism√©z√©se gyakorta szerol√≥giai vizsg√°latok alapj√°n t√∂rt√©nik. A ter√°pia eredm√©nyess√©g√©t is sokszor a szerol√≥giai vizsg√°latokkal szeretn√©k meg√≠t√©lni. K√©tf√©le m√≥dszer √°ll rendelkez√©sre. Az ELISA t√≠pus√ļ vizsg√°latok valamennyi borreliafeh√©rje ellen termelt antitestet egy√ľtt m√©rik √©s a h√°tt√©rzaj is jelentŇĎs. A western blot vizsg√°latok sor√°n sz√°mos antitestet lehet elk√ľl√∂n√≠tve m√©rni, √©s ezzel cs√∂kken a h√°tt√©rzaj, n√∂vekszik a vizsg√°lat megb√≠zhat√≥s√°ga. A szerol√≥giai vizsg√°latok √©rt√©kel√©se komoly felk√©sz√ľlts√©get ig√©nyel. T√∂bbnyire csak az √ļn. √∂sszehasonl√≠t√≥ western blot vizsg√°lattal kaphatunk √©rt√©kelhetŇĎ eredm√©nyt, m√≠g az ELISA t√≠pus√ļ vizsg√°latok nem felelnek meg a vel√ľk szemben t√°masztott elv√°r√°soknak. K√ľl√∂n√∂sen nagy az √°lpozit√≠v leletek val√≥sz√≠nŇĪs√©ge, ha a Lyme ELISA vizsg√°latot jellegtelen klinikai t√ľnetek eset√©n indik√°lj√°k.

A Lb klinikai és laboratóriumi diagnózisa

A Lyme betegs√©g (Lb) jellegzetes t√ľneteinek fenn√°ll√°sa eset√©n a klinikum alapj√°n k√≥rism√©zhetŇĎ. Ilyen jellegzetes t√ľnet az erythema migrans, a borrelia lymphocytoma, az acrodermatitis chronica atrophicans √©s a Bannwarth-syndroma. Igen sok esetben azonban a Lb nem j√°r jellegzetes vagy diagnosztikus √©rt√©kŇĪ t√ľnettel: ilyenek a serosus meningitis, a facialis paresis, az arthralgia, a myalgia, a polyneuropathia, a chr. f√°radts√°g-syndroma √©s az arthritis. A k√≥rokoz√≥ teny√©szt√©se csak a bŇĎrbiopszi√°s mint√°b√≥l k√∂nnyŇĪ, de ez is hosszadalmas. (Volt olyan acrodermatitises beteg√ľnk, akinek bŇĎrbiopszi√°s anyag√°b√≥l csak f√©l√©ves inkub√°l√°s ut√°n siker√ľlt kiteny√©szten√ľnk a k√≥rokoz√≥t.) Amerikai vizsg√°latok szerint a v√©rben a borreli√°k sz√°ma oly csek√©ly, hogy m√©g friss fertŇĎz√©s eset√©n is legal√°bb 3 dl v√©rre van sz√ľks√©g, hogy egyetlen borreli√°t tal√°ljunk. Id√ľlt fertŇĎz√©sek eset√©n a v√©rbŇĎl eltŇĪnik a k√≥rokoz√≥. J√≥ minŇĎs√©gŇĪ PCR (polymerase chain reakci√≥, a borrelia genomot kimutat√≥ elj√°r√°s) igen dr√°ga, haz√°nkban nem hozz√°f√©rhetŇĎ. Osztr√°k egy√ľttmŇĪk√∂d√©s keret√©ben v√©gzett vizsg√°lataink szerint √©rz√©kenys√©ge meghaladhatja a teny√©szt√©s√©t, de itt is szinte csak a bŇĎrbiopszi√°s mint√°k vizsg√°lata j√∂n sz√≥ba.

Diagnosztikus c√©l√ļ Lyme ELISA vizsg√°latok

Mindezek ut√°n nem v√©letlen, hogy a rutindiagnosztika sz√°m√°ra csak a szerol√≥giai vizsg√°latok hozz√°f√©rhetŇĎek. A v√≠russzerol√≥giai vizsg√°latokhoz k√©pest a bakteri√°lis szerodiagnosztika megb√≠zhat√≥s√°ga gyenge. Ennek az az oka, hogy a bakt√©riumok sokkal t√∂bb feh√©rj√©t tartalmaznak, ez√©rt a keresztreakci√≥ (a vizsg√°lat "h√°tt√©rzaja") erŇĎteljes, gyakran erŇĎsebb, mint a m√©rni k√≠v√°nt val√≥di jel. K√∂nnyen √©rthetŇĎ, hogy a magas h√°tt√©rzaj miatt a borrelia szerol√≥gia hat√°r√©rt√©k√©t (a pozit√≠v √©s negat√≠v tartom√°nyt elv√°laszt√≥, √ļn. cut-off-ot) magasan kell megvonni (1. √°bra). Am√≠g a v√≠russzerol√≥gi√°ban az IgM-vizsg√°latok eld√∂ntik a fertŇĎz√©s friss (aktu√°lis) volt√°t, Lb-ben a friss fertŇĎz√©s (pl. erythema migrans) eset√©n is t√∂bbnyire elmarad (nem mutathat√≥ ki) az IgM-reakci√≥. Sok esetben l√°ttuk, hogy 1-2 h√©t alatt m√©g a kezeletlen√ľl hagyott borreliafertŇĎz√∂tt beteg IgM-reakci√≥ja is eltŇĪnik. Saj√°t vizsg√°lataink szerint, az erythema migransszal jelentkezŇĎ betegek elsŇĎ vizsg√°latakor mind√∂ssze 10%-ban mutathat√≥ ki IgM-v√°lasz. Ugyanakkor az √°lpozit√≠v IgM-reakci√≥ gyakoris√°ga a popul√°ci√≥ban igen magas (2. √°bra). Ez a k√©t t√©nyezŇĎ okozza, hogy m√©g a nagyon j√≥l be√°ll√≠tott szerol√≥gia eset√©n is alacsony az IgM-vizsg√°lat szenzitivit√°sa. Az √©rz√©kenys√©get n√∂velve (a hat√°r√©rt√©ket lesz√°ll√≠tva) a fals-pozitivit√°s ijesztŇĎ m√©rt√©kben megugrik. Mivel a szerodiagnosztikai eszk√∂z√∂ket gy√°rt√≥ c√©gek nehezen tudj√°k elfogadni, hogy a tesztj√ľk √©rz√©kenys√©ge alacsony, ez√©rt t√∂rv√©nyszerŇĪen lesz√°ll√≠tj√°k a hat√°r√©rt√©keket. Vizsg√°lataink szerint a haz√°nkban forgalmazott, jobb minŇĎs√©gŇĪ borrelia IgM-tesztek √°lpozitivit√°sa (eg√©szs√©ges v√©rad√≥kban m√©rt pozit√≠v reakci√≥k gyakoris√°ga) is el√©ri a 25%-ot, de tal√°lkoztunk m√°r vil√°gc√©g √°ltal forgalmazott teszttel, ahol ez az ar√°ny 90%-os volt. Mit is jelent ez val√≥j√°ban?

1. Amennyiben erythema migransban v√©gezz√ľk a vizsg√°latot, az √°lpozitivit√°s gyakoris√°ga nulla, hiszen minden beteg√ľnk borreliafertŇĎz√∂tt. Ez egyben azt is jelenti, hogy diagnosztikus c√©lb√≥l borreliaszerol√≥gi√°t v√©gezni e t√ľnet eset√©n √©rtelmetlen. (A fertŇĎz√©s gy√≥gyul√°s√°nak meg√≠t√©l√©s√©re - megfelelŇĎ diagnosztikum eset√©n - ugyanakkor √©rdemes a vizsg√°latot elv√©gezni - ld. k√©sŇĎbb).
2. AlapvetŇĎen elt√©rŇĎ a helyzet, amennyiben szŇĪrŇĎvizsg√°lati jelleggel t√∂rt√©nik a vizsg√°lat, teh√°t ha a klinikai t√ľnetek alapj√°n a borreliafertŇĎz√©s val√≥sz√≠nŇĪs√©ge 1% alatti. Milyen klinikai t√ľnet eset√©n mondhatjuk, hogy a borrelia-fertŇĎz√©s val√≥sz√≠nŇĪs√©ge kisebb mint 1%? Polyneuropathia, carditis, sz√≠vritmuszavar, arthritis, arthralgia, fejf√°j√°s, f√°rad√©konys√°g, valamilyen kerek folt a bŇĎr√∂n - √©s m√©g sok egy√©b t√ľnet, amikor az√©rt m√©g joggal felmer√ľlhet borreliafertŇĎz√©s. Ilyen esetben az al√°bbi sz√°msorokat √©rdemes figyelembe venni.


100 000 vizsg√°latot v√©gz√ľnk. 25%-os √°lpozitivit√°s eset√©n 25 000 √°lpozit√≠v eredm√©nyt kapunk. A klinikai t√ľnetek alapj√°n 1%-os biztons√°ggal el√©rt tal√°lati ar√°ny eset√©n ehhez m√©g 1000 val√≥di pozit√≠v eset j√∂nne, amennyiben minden borrelia-fertŇĎz√∂ttnek lenne IgM-reakci√≥ja. Mint eml√≠tett√ľk, val√≥j√°ban a frissen fertŇĎz√∂ttek mind√∂ssze 10%-a termel a vizsg√°lat idŇĎpontj√°ban IgM t√≠pus√ļ ellenanyagot, teh√°t 1000-bŇĎl csup√°n 100-an. (Most nem vessz√ľk figyelembe, hogy a betegek t√∂bbs√©ge id√ľlt fertŇĎz√©s gyan√ļj√°val ker√ľl vizsg√°latra, amikor is a val√≥di IgM-pozitivit√°s m√©g ritk√°bb. Mennyi teh√°t a val√≥sz√≠nŇĪs√©ge, hogy a kapott pozit√≠v lelet borrelia-fertŇĎz√©st takar? 100 : 25 000 = 0,004, azaz 0,4%!

Az IgG szerol√≥giai tesztek eset√©ben csak a legut√≥bbi idŇĎben megfogalmazott k√∂vetelm√©ny, hogy a tesztek specificit√°sa el√©rje 98%-ot. (A haz√°nkban forgalmazott, √©s √°ltalunk vizsg√°lt tesztek egyike sem teljes√≠tette ezt a k√∂vetelm√©nyt.) A 98%-os specificit√°s azt jelenti, hogy 100 000 szŇĪrŇĎvizsg√°latb√≥l (csak!) 2000 √°lpozit√≠v eredm√©ny sz√ľletik. A Lb hazai elŇĎfordul√°sa √©vente kb. 100/100 000 lakos. Ez azt jelenti, hogyha tiszt√°n szŇĪrŇĎvizsg√°lati jelleggel v√©gz√ľnk Lyme szerol√≥giai vizsg√°latot, akkor egy pozit√≠v eredm√©ny h√°tter√©ben 100/2000, azaz 5% val√≥sz√≠nŇĪs√©ggel sz√°m√≠thatunk val√≥s eredm√©nyre. Term√©szetesen min√©l megalapozottabb a klinikai gyan√ļ, ann√°l jobb ez az ar√°ny.

Western blot vizsg√°lat

Mit lehet tenni? A Western blot vizsg√°latok megteremtik az elm√©leti lehetŇĎs√©g√©t, hogy n√∂velj√ľk a Lyme szerol√≥giai vizsg√°latok specificit√°s√°t. A megb√≠zhat√≥ eredm√©nynek a j√≥ technika azonban csak lehetŇĎs√©ge, de nem biztos√≠t√©ka. A vizsg√°latok leolvas√°sa szubjekt√≠v, ki√©rt√©kel√©se gyakorlatot ig√©nyel, √©s a tesztek hat√°r√©rt√©k√©nek megad√°sa a gy√°rt√≥t√≥l f√ľggŇĎen √°ltal√°ban √∂nk√©nyesen t√∂rt√©nik. Mi √ļgy √°ll√≠tottuk be a hat√°r√©rt√©ket, hogy 500, k√ľl√∂nb√∂zŇĎ kontrollcsoportba sorolhat√≥ szem√©lyek (v√©rad√≥k, enteritis miatt k√≥rh√°zba ker√ľlt csecsemŇĎk, autoimmun betegek, erd√©szek) √©s a klinikai t√ľnetek alapj√°n egy√©rtelmŇĪen k√≥rism√©zhetŇĎ (pl. erythema migrans, acrodermatitis, Bannwarth syndroma) 500 Lyme beteg v√©rmint√°j√°t elemezt√ľk. A kapott antitestv√°laszokban 30-f√©le borreliafeh√©rj√©vel szembeni immunv√°laszt tudtunk elk√ľl√∂n√≠teni. Ezeket k√ľl√∂n-k√ľl√∂n mennyis√©gileg is √©rt√©kelt√ľk, √©s statisztikai sz√°m√≠t√°sokkal meghat√°roztuk, hogy milyen antitestv√°lasz-minta k√ľl√∂n√≠ti el legjobban a beteget az eg√©szs√©gestŇĎl. √ćgy el√©rt√ľk, hogy az "erŇĎsen pozit√≠v" lelet√ľnk 100%-os biztons√°ggal t√°masztja al√° az aktu√°lis Lb-t. Sok esetben kapunk persze enn√©l gyeng√©bb immunv√°laszt. Ilyen esetben √ļn. √∂sszehasonl√≠t√≥ Western blot vizsg√°latot v√©gz√ľnk. Az elj√°r√°snak az a l√©nyege, hogy megfelelŇĎ intervallummal (3-12 h√©t) vett k√©t v√©rmint√°t p√°rhuzamosan megvizsg√°lva, jelenleg is fenn√°ll√≥ fertŇĎz√©s eset√©n elt√©rŇĎ immunol√≥giai mint√°t (szeroprogresszi√≥t) √©szlel√ľnk. (Szeroprogresszi√≥ elŇĎfordulhat m√©g a "szeronegat√≠v" tartom√°nyban is.) V√°ltozatlans√°g eset√©n az aktu√°lis borreliafertŇĎz√©s val√≥sz√≠nŇĪtlen. Ilyen sav√≥p√°r-vizsg√°latnak azonban csak akkor van √©rtelme, ha a p√°ciens ez alatt nem szed antibiotikumokat, mert ezek le√°ll√≠thatj√°k a k√≥rokoz√≥k szaporod√°s√°t, √©s √≠gy az immunreakci√≥ v√°ltoz√°sa (fokoz√≥d√°sa) m√©g a fenn√°ll√≥ fertŇĎz√©s ellen√©re is elmaradhat.

A gyógyulás megítélésére végzett szerológiai vizsgálatok

A fentiek alapj√°n bel√°that√≥, hogy mennyi zavart okozhatnak a diagnosztikus c√©l√ļ borreliaszerol√≥giai vizsg√°latok. Ezeken azonban j√≥csk√°n t√ļltesz, amikor a kezel√©s hat√©konys√°g√°nak meg√≠t√©l√©s√©re v√©gzik a vizsg√°latot.
Vegy√ľk elŇĎsz√∂r azt a p√©ld√°t, amikor √°lpozit√≠v lelet miatt t√∂rt√©nik a kezel√©s. Term√©szetesen ilyen esetben is elŇĎfordulhat klinikai javul√°s. Vagy az√©rt, mert val√≥ban bakteri√°lis infekci√≥r√≥l van sz√≥, vagy az√©rt, mert a betegs√©g term√©szet√©bŇĎl ad√≥d√≥an hull√°mz√°sok elŇĎfordulnak. A kezel√©s befejez√©se ut√°n megism√©tlik a borreliaszerol√≥gi√°t. A vizsg√°lat napi ingadoz√°sa miatt elŇĎfordulhat, hogy negat√≠v leletet kapunk, ezzel is (t√©vesen) al√°t√°masztva a Lb diagn√≥zis√°t. Mivel az (eddig fel nem ismert) alapbetegs√©g visszat√©rhet, ez √ļjabb antibiotikus kezel√©st √©s persze szerol√≥giai vizsg√°latokat von maga ut√°n. Amennyiben a napi ingadoz√°s negat√≠v ir√°nyban nem olyan nagy, mint az eredeti m√©r√©si hiba, akkor a kontrollvizsg√°latok sor√°n is rendre pozit√≠v leletet kapunk. Ilyen esetben is √ļjabb √©s √ļjabb antibiotikus kezel√©sek k√∂vetkeznek, eg√©szen addig, am√≠g a beteg vagy kezelŇĎorvosa el nem bizonytalanodik a k√≥risme, illetve a szerol√≥giai leletek helyess√©g√©t illetŇĎen.
K√ľl√∂nleges (de gyakori) helyzet, amikor a fals pozit√≠v lelet val√≥di Lb-gel t√°rsul. Itt teh√°t arr√≥l van sz√≥, hogy pozit√≠v szerol√≥giai leletet kaptunk volna m√°r mielŇĎtt a beteg fertŇĎzŇĎd√∂tt √©s vizsg√°latra ker√ľlt volna, de a vizsg√°latot csak a most megjelenŇĎ erythema migrans miatt v√©gzik el. Mivel az IgM vizsg√°lat √°lpozitivit√°sa sokkal gyakoribb, mint a t√©ves IgG reakci√≥, igen komoly az es√©ly (legal√°bb 25%), hogy erythema migransban pozit√≠v IgM leletet kapjunk. Mivel az IgM t√≠pus√ļ ellenanyagok a fertŇĎz√©sek korai idŇĎszak√°ban jelennek meg, a klinikai k√©p √©s a vizsg√°lati eredm√©ny √∂sszev√°g, teh√°t semmi okunk sincs az eredm√©ny helyess√©g√©ben k√©telkedni. A baj akkor mutatkozik, amikor a betegs√©g gy√≥gyul√°s√°t akarjuk igazolni a megism√©telt v√©rvizsg√°lattal. Sok esetben (ha a hiba m√©rt√©k√©t a vizsg√°lat napi ingadoz√°sa negat√≠v ir√°nyban nem haladja meg) a megism√©telt vizsg√°latok is rendre pozit√≠v eredm√©nyt adnak, ami azt√°n szerte√°gaz√≥ koncepci√≥k kifejleszt√©s√©hez vezet a "perziszt√°l√≥" IgM megmagyar√°z√°sa √©rdek√©ben. B√°rmi legyen is e te√≥ri√°k tartalma, a k√∂vetkeztet√©s rendre azonos: √ļjabb antibiotikus kezel√©sre van sz√ľks√©g.

Van-e akkor megold√°s?

Le kell sz√∂gezni: az ELISA t√≠pus√ļ vizsg√°latok nem alkalmasak a betegs√©g gy√≥gyul√°s√°nak meg√≠t√©l√©s√©re. Az ellenanyagmozg√°s oly csek√©ly, hogy ELISA-val esetleg √©veket kellene v√°rni, mire √©rdemi cs√∂kken√©st lehetne regisztr√°lni. A western blot technika alkalmas lehet erre a feladatra is, azonban mivel a technikai eredetŇĪ napi ingadoz√°s ezzel az elj√°r√°ssal sem k√ľsz√∂b√∂lhetŇĎ ki, csak √ļgy lehet a gy√≥gyul√°st igazolni, ha a lefagyasztott kor√°bbi sav√≥mint√°kat az aktu√°lisan vett mint√°val p√°rhuzamosan vizsg√°ljuk. Ez azt jelenti, hogy egy vizsg√°lat val√≥j√°ban k√©t-h√°rom teszt elhaszn√°l√°s√°val j√°r. Tekintve, hogy ez az elj√°r√°s, teh√°t az √∂sszehasonl√≠t√≥ western blot vizsg√°lat dr√°ga, √ļgy tŇĪnik, hogy rutinszerŇĪen (rajtunk k√≠v√ľl) a vil√°gon sehol sem v√©gzik.
A Kullancsbetegs√©gek Ambulanci√°j√°n 1996 √≥ta v√©gz√ľnk √∂sszehasonl√≠t√≥ borrelia western blot vizsg√°latokat. Ezalatt kb. 10000 beteget vizsg√°ltunk. √Āltal√°ban a kezel√©s ut√°n 3 √©s 9 h√≥nappal ism√©telj√ľk meg a v√©rvizsg√°latot, √©s ilyenkor √∂sszehasonl√≠t√≥ vizsg√°latot v√©gz√ľnk. A klinikailag t√ľnetmentes, de kor√°bban erythema migranson √°tesett, √©s megfelelŇĎ kezel√©sben r√©szes√ľlt betegek 5-7%-√°ban l√°tunk szeroprogresszi√≥t (3-7. √°bra) a 9 h√≥nap alatt. ŇĎket √ļjabb antibiotikus kezel√©snek vetj√ľk al√°. Ami√≥ta ezt a kontrollvizsg√°lati √©s kezel√©si rendet vezett√ľk be, csaknem teljesen eltŇĪnt az egy√©bk√©nt ter√°piarezisztens "post-Lyme syndroma".

A post-Lyme syndroma

A post-Lyme syndroma t√∂bbnyire olyan szubjekt√≠vnek √≠t√©lhetŇĎ panaszokb√≥l √°ll, amelyek tudom√°nyos vizsg√°lata rendk√≠v√ľl neh√©z, csaknem lehetetlen. A panaszok √≠z√ľleti √©s izomf√°jdalmakb√≥l, a szellemi √©s fizikai teljes√≠tŇĎk√©pess√©g cs√∂kken√©s√©bŇĎl, f√°rad√©konys√°gb√≥l √°llnak. Mivel objekt√≠v t√ľnetek nincsenek, ezek a betegek t√∂bbnyire psychi√°tri√°n k√∂tnek ki, √©s valamilyen antidepressz√°ns-kezel√©sben r√©szes√ľlnek. A post-Lyme syndroma l√©t√©t tulajdonk√©ppen nem is igazolja semmi m√°s, minthogy a Lb lezajl√°sa ut√°n a vil√°gon minden√ľtt ugyanazokat a panaszokat, a betegek nagyj√°b√≥l azonos ar√°nyban adj√°k elŇĎ. Ok√°t tulajdonk√©ppen nem ismerj√ľk, de egy nemr√©g publik√°lt amerikai kettŇĎs vak vizsg√°latb√≥l is tudjuk, hogy kezel√©s√©ben a nagyd√≥zis√ļ, k√©th√≥napos, v√°ltott antibiotikum (ceftriaxon √©s doxycyclin) ad√°sa sem l√°tszik hat√©konyabbnak, mint a plac√©b√≥. Ami√≥ta az √∂sszehasonl√≠t√≥ western blot vizsg√°latot bevezett√ľk, √©s a kiszŇĪrt betegeket √ļjra kezelj√ľk - megszŇĪnt a post-Lyme syndroma. Ez azt sugallja, hogy ezt a l√©nyeg√©ben gy√≥gy√≠thatatlan t√ľnetegy√ľttest a t√ļl√©lŇĎ borreli√°k okozz√°k.